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二、问答。50分 1、组胺 H1-R拮抗剂有镇静副作用，采用哪些方法降低其镇静副作用。 答：典型的H1-R拮抗剂由于含有脂溶性大的基团使其易于进入血脑屏障引起中枢抑制和镇静等副作用。另外组胺H1-R拮抗剂与局部麻醉药、安定药以及抗M受体药在结构上相近，因此其专一性不高，容易引起局部麻醉、拟中枢、镇静、抗肾上腺素能、抗5-羟色胺等副作用；有的还由于抗胆碱作用引起肠胃不适和口干等症状，临床作用时间短，应用受到限制。降低组胺H1-R拮抗剂副作用主要的方法是提高拮抗剂的选择性和提高药物的水溶性使其难以通过血脑屏障从而达到降低其副作用的目的。新一代的非镇静组胺H1-R拮抗剂阿伐斯丁和西替利嗪通过引入亲水的基团和增加其与氢键的键合能力从而增加其水溶性，不易进入血脑屏障从而降低其副作用。特非那定对H1-R的选择性较强，不能进入血脑屏障故无中枢抑制等副作用。 2、血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压药物的发展 答：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是新一类抗高血压药物，其作用机制为直接作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血管扩张，降低外周阻力，最终达到降低血压的目的。 血管紧张素II受体拮抗剂具有高度特异性，故在用于治疗高血压时其安全性和耐受性比其他降压药更好。血管紧张素Ⅱ拮抗剂的研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(saralasin), 但其口服无效, 作用持续时间短, 又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到Exp6155和Exp6803 ,其对AngⅡ受体的亲和力分别提高了10倍和20倍, 但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦（Losartan）以来，世界各大制药公司都参与了AⅡ受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出 一大批具有较强降压活性的非肽类AT1受体拮抗剂。目前非肽类AT1受体拮抗剂以其与AT1受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点被看好是一类很有前途的新型降压药和抗心衰药物，其中已经上市的药物大多是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰与改造而获的AT1受体拮抗剂。如缬沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奥美沙坦, 组成一类新型的抗高血压药, 已上市并应用于临床。 3、生物电子等排体定义，分类，举例说明其优点 答：定义：分子或基团的外围电子排布相同或者结构相似，从而具有相同或者相似的理化性质，在药物中发挥相同或者相近药理活性的分子或者基团。 分类：生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。 经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。 非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。 优点：1、用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性，通过药物设计可以得到新的化学实体或者类似物；2、用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用，这种性质主要用来设计代谢拮抗剂药物，例如：将尿嘧啶5位的氢用其电子等排体氟原子代替，得到抗肿瘤药物氟尿嘧啶；3、用生物电子等排体替代时其毒性可能降低，例如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代其嘧啶环得到一缩马唑的毒性降低；4、用生物电子等排体替代是可改变其药理活性，例如：头孢西丁的S分别被O和-CH2-替代得到拉氧头孢和氯碳头孢具有良好的药代动力学性质，不仅增加了血药浓度，且延长了作用时间。 4、抗肿瘤药物的分类，近年来的发展 答：按照其作用机理分类：直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰DNA合成的药物；抗有死分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。 发展：抗肿瘤药物近年来的新进展包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对 白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。 近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。 当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选，⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物 基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。 5、前药的定义，分类，举例说明其目的和用途。 答：定义：一类的体外无活性或者活性很小，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 分类：载体前体药物、生物前体药物 目的：提高药物的选择性；增加药物的稳定性；延长药物的作用时间；改善药物的吸收，提高生物利用度；改善药物的溶解度；降低药物的毒副作用。（6个） 前药的特征：前药的生物活性低于原药或者无生物活性；原药与载体一般通过共价键结合，在体内通过水解或者酶促反应形成原药；一般希望前药在体内的分解速度要快，提高原药在靶点的药物浓度；但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速率慢的前药。 6、根据药物代谢，说明其对新药研究和设计的作用 答： 新药的发现有四个阶段：靶分子的确定和选择；靶分子的优化；先导化合物的发现；先到化合物的优化。 新药的开发阶段：前期开发研究；后期开发研究。 临床研究的阶段：一期临床研究通常在健康志愿者身上进行的临床试验，主要评价新药在人体中的安全性、耐受性、人体中的药代动力学和药理学作用，而不对其疗效进行评价；二期临床研究是在患者身上进行的临床试验，主要评价供试药物的有效性，通过与对照药的比较了解其治疗价值和安全性，确定新药的适应症和最佳治疗方案，考察新药的不良反应和危险性三期临床研究是通过随机、双盲对照试验的方法，进行大规模、较长时间的临床试验，确定药物的疗效，监测药物的不良反应。 定义：先导化合物是通过各种方法和途径得到的具有生理活性的化合物，可进一步优化得到供临床的药物。 来源：天然产物和人工合成。缺点：活性不够强、化学结构不稳定、毒性大、选择性不好、药代动力学性质不合理等。 先导化合物发现的方法和途径：1、从天然产物活性成分中发现先导化合物，2、通过分子生物学活性发现先导化合物，3、通过随机机遇发现先导化合物，4、从代谢产物中发现先导化合物，5、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现先导化合物，6、从药物合成的中间体中发现先导化合物，7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物，8、其他方法得到先导化合物。 先导化合物的优化方式：1、烷基链或者环的结构改造：同系物、插烯原理、环结构的改变、官能团的改变；2、生物电子等排体（设计的主要方法：经典的生物电子等排体、环等当体、环与非环的等排体、官能团的反转） 7、组胺H1 受体拮抗剂特非那定及非索那定副作用较小的原因；非索那定的发现过程
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