关于肺栓塞诊断与治疗的思考

静脉血栓栓塞症 (VTE) 包括深静脉血栓 (DVT) 和肺血栓栓塞症(PTF)，是一种发病凶险的致死性心肺疾病，严重威胁着人类健康甚至危及生命。近年来国内外的一些大规模的临床研究针对 PTE 的诊断与治疗取得了循证医学的结果，同时也引发了一些质疑和思考。
目前对 PTE 诊断的同时采用危险分层，为病情评估及制定治疗方案提供了较合理的方法。危险分层首先根据患者血流动力学情况进行评估，将患者分为高危、中危和低危。下肢静脉超声检查可以作为确诊 DVT 的手段。对于高危和中危的患者超声心动图 (ucG) 有重要的诊断和鉴别诊断意义。特别是在急诊、危重症患者和心肺复苏过程中具有重要的应用价值。
2013 年，Ann Intern Med 发表了加拿大学者关于深静脉血栓选择性应用 D 一二聚体的随机、对照、多中心研究，认为 D 一二聚体结果应结合临床预测的可能性 (c—PTP) 来评估。该研究纳入了 5 家医院 1723 例首次疑诊 DVT 的患者，其中 860 例接受选择性检测，863 例接受统一检测。
该研究将选择性检测定义为：低巾度 c—PTP 门诊患者进行 D 一二聚体检测，若 D 一二聚体 <1.0μg/ml 且 c-PTP 为低度，或 D 一二聚体 <0.5μg/ml 且 c—PTP 为中度时，排除 DVT；对 c 一 PTP 为高度的门诊患者和入院患者不做 D 一二聚体检测，直接进行静脉超声检查。
统一检测定义为：对所有受试者进行 D 一二聚体检测，D 一二聚体水平 <0.5μg/ml 时排除 DVT。3 个月后随访发现，2 组症状性静脉血栓栓塞症发生率均为 0.5％。总体患者中超声检查的比例降低了 7.6％，其中低度 c—PTP 门诊患者比例降低了 21.O％，选择性检测的患者中 D 一二聚体检测比例降低了 21．8%，结论认为选择性 D 一二聚体检测策略对于鉴别深静脉血栓形成更具有优势。
D 一二聚体检测常用于诊断弥漫性血管内凝血 (DIC)、深静脉血栓 (DVT)、肺栓塞、心肌梗死及脑梗死等．可用于对血栓性疾病的诊断，也可作为溶栓药物治疗剂量的监控和疗效观察的指标。当结合患者相关深静脉血栓可能性的评估时，诊断将更有特异性。临床判断其患者为低或中度可能性时，D 一二聚体有助于排除静脉血栓，而高度可能性时需做进一步影像学检查。
2013 年 7 月，JAm coll Cardiod 在线发表了美国心脏病学院 (Acc) 联合其他 9 个权威医学机构关于无创血管检查室检查合理使用标准，以减少不必要的检查项目并快速使用最有效的检查。根据这一标准，若无疼痛、肿胀等症状，静脉多普勒超声不建议用于筛查上肢或下肢 DVT 形成，包括长期在 Icu 住院、骨科术后、处于高凝血状态和 D 一二聚体检测阳性等的患者。
在新标准中，按照 8 个大类 116 种情况进行评分，最终分为合理 (中位评分 7～9 分)、可能合理(中位评分 4～6 分) 和不甚合理(中位评分 1～3 分)。一般有症状和体征时血管检查是合理的，如存在急性单侧肢体肿胀、非关节性下肢疼痛或扪及条索状物、肺栓塞及已存在下肢 DVT 但出现新的疼痛或肿胀时，下肢静脉超声检查是合理的。然而，静脉疾病的无创检查还需要更多的临床有效性和费用效益性研究。
美国波士顿大学医学院 Renda 等发现用计算机断层肺血管造影 (CTPA) 诊断肺栓塞时，可导致肺栓塞过度诊断。他们观察到 1998—2006 年美国成年人群中肺栓塞的检出率从 62．1／10 万人上升至 112．3／10 万人，肺栓塞的发生率增加了 80％，而同期肺栓塞的病死率从 12．3／10 万人略微降低至 11．9／10 万人。校正年龄后，肺栓塞住院病死率降低了 1／3，说明被检出的肺栓塞患者多为非致死性肺栓塞。
由于肺栓塞的临床症状及体征缺乏特异度和敏感度，临床医生常越过基于症状和体征的评分系统，直接进行影像学检查。过度诊断的主要危害在于随后产生的抗凝治疗，可能引起药物相关的死亡风险增加。
CTPA 可发现许多小的肺栓塞，但是否均需治疗尚有待于进一步研究。一项对孤立性亚段肺栓塞进行抗凝治疗的研究结果表明，大出血发生率高达 5．3％，而 VTE 复发率仅为 O．7％，该研究建议对于怀疑肺栓塞者，首先应根据 wells 评分和 D 一二聚体评估肺栓塞的可能性，当 wells 评分 <4 分，D 一二聚体水平正常时，不需要进行影像学检查。CTPA 敏感度较高，对临床情况稳定的患者建议采用其他检查方法，肺通气／灌注扫描更适合于相对年轻、肺栓塞可能性小及肾功能不全的患者。
经超声检查存在 DVT 的可疑肺栓塞患者无需再进行肺脏影像学检查，因为不管检查结果如何都需要抗凝治疗。对于孤立亚肺段肺栓塞患者建议暂不予抗凝治疗，监测 3～6 个月内是否出现新的呼吸道症状，并行超声筛查下肢深静脉有无血栓形成，因为抗凝治疗的风险大于获益。患者在接受抗凝治疗前需要知晓风险和获益，以便做出是否进行抗凝治疗的判断。
值得关注的是，既往认为确诊急性肺栓塞的患者均需要住院治疗，而 2011 年 6 月 23 日 Lancet 在线发表的一篇研究提出了低危肺栓塞门诊治疗的观点。
该研究纳入了来自瑞士、法国、比利时和美国 4 个国家的 1551 例肺栓塞患者，其中肺栓塞严重指数风险分级 I 或Ⅱ级的急性症状性肺栓塞患者 342 例，随机分为住院治疗组和门诊治疗组，给予皮下注射依诺肝素 (≥5d) 继之以口服抗凝药治疗(≥90d)，结果显示在选择性低危肺栓塞患者中比较，门诊治疗能够安全有效的替代住院治疗。
但须注意上述观点的前提是基于急性肺栓塞的危险分层是低危，其结果是患者门诊治疗减少了住院时间，而仅有 2 例出血及 1 例死亡。随着新型抗凝药物的临床应用，例如利伐沙班、阿派沙班等 X a 因子拮抗剂等，可不必监测患者的凝血酶原时间和国际标准化比值 (INR)，使门诊治疗更加方便，在不考虑药物成本的前提下，门诊治疗低危肺栓塞的前景更为良好。
但门诊治疗也存在一定的风险，特别是在目前国内的医疗环境下。首先，患者急性肺栓塞的危险分层评估极为重要。初始的危险分层为低危的患者，在疾病的发展过程中有可能进展为中危或者高危。
我们曾对 2010 年危险分层为中危和低危的 90 例住院急性肺栓塞患者进行 30d 的追踪随访，发现 7 例出现并发症：2 例接受第 2 次溶栓治疗；2 例治疗期间出现新的下肢深静脉血栓；1 例发生多器官功能障碍，需要血管活性药物维持；1 例治疗期间出现血压下降，需要血管活性药物维持。
因此，提出对中危和低危肺栓塞患者进行心肌标志物心肌肌钙蛋白 I(cTnI)、N 末端脑钠肽前体和血清心肌型脂肪酸结合蛋白 (H—FABP) 检测，同时结合临床表现及超声心动图的动态观察，可用于急性肺栓塞早期病情评估及短期预后评估。其次，初始应用华法林抗凝治疗时需要频繁监测血浆凝血酶原时间和 INR 的达标情况。
如果患者依从性较差或者没有及时监测，有可能出现 INR 延长，使出血风险增加；或 INR 不达标，没有达到理想的抗凝效果而导致病情加重。第三，该研究的人选病例数仅 171 例，明确这一结论还需要更多的病例积累和观察来证实。
对急性肺栓塞中危患者的临床处置已成为近年来关注的焦点。2011 年美国心脏病学会指南中建议对于中危肺栓塞伴有不良预后表现，即新出现的血流动力学不稳定、呼吸困难加重、严重的右心功能不全，或是大面积心肌损害合并较低出血风险的患者进行溶栓治疗；而对于低危或中危肺栓塞患者有轻度右心功能不全，或没有临床症状加重的患者不推荐溶栓治疗。
2012 年美国胸科医师学会 (ACCP) 在第 9 版抗栓与血栓预防指南中建议，对大多数血流动力学稳定的患者，不推荐溶栓治疗，但若低危患者有临床进一步恶化的可能，且出血风险较低或抗凝治疗后仍有发展为低血压的可能时，建议溶栓治疗。溶栓可以减轻中危肺栓塞患者的急性症状，改善右心功能，但不会提高生存率，对于此类患者的评估与远期预后还需要进一步研究。
在抗凝治疗方面，近年来连续发布的几项大规模国际多中心临床研究均取得了令人瞩目的结果。(1)IJFENox 研究：这一预防性研究的目的是进一步强化患者预防深静脉血栓的观念。对因急性内科疾病住院的 8307 例 (其中 2071 例来自中国) 内科患者随机分人低分子肝素联合弹力袜治疗组和单独应用弹力袜组。结果发现两组患者 3 个月的全因病死率没有明显差异；药物预防 VTE 发生的有效性得到进一步证实；并且具有远期效益。
同时，低分子肝素的收益受到质疑，虽然其可以减少无症状和症状性 VTE 的发生率，但不降低总病死率。(2)爱因斯坦研究：2007—2011 年在 38 个国家 263 个中心人选了 4832 例 PE 患者，根据是否合并 DVT 随机分配到 2 组。其中 2 419 例患者接受利伐沙班治疗，2413 例接受 (依诺肝素 + 华法林) 标准治疗。
结果显示：对于急性症状性 PE，利伐沙班在降低复发性 VTE 时间方面，不劣于标准治疗组；疗效与传统治疗相当；大出血的风险降低 50％；疗效不受体重、年龄、性别、是否伴有肿瘤或肾功能的影响。结论是利伐沙班在 PE 治疗中有潜在的成本效益，可能会缩短住院时间，减少大出血及相关费用。
(3)阿哌沙班 (amplify) 研究：全球 28 个国家 358 个中心，纳入 5395 例急性症状性下肢近端 VTE 和(或)PE 患者。随机口服阿哌沙班或皮下注射依诺肝素后应用华法林。主要疗效终点为症状性 VTE 复发或因 VTE 死亡；主要安全终点是大出血或大出血和其他有临床意义的出血事件。
结果显示：阿哌沙班组和标准治疗组中分别有 2．3％和 2．7％的患者达到主要疗效终点 (RR=O．84)，阿哌沙班组疗效与标准治疗组相比差异有统计学意义 (P
结论是阿哌沙班可以应用于各种急性 VTE 患者，在对各急性亚组 VTE 患者的疗效与安全性观察表明，阿哌沙班可用于年龄 >75 岁，体重 >100kg 及人组前应用过肠外抗凝治疗的患者。在完成 6 个月抗凝治疗的 VTE 患者中，与继续用安慰剂相比，阿哌沙班延长治疗 6 个月显著降低 VTE 复发和死亡风险，可以作为急性 VTE 初始治疗和长期治疗的一种简单、有效和安全的方案。
(4)依杜沙班研究：201 3 年 9 月ⅣEngl t7r．Med 在线发表了一项全球性、事件驱动的、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究，观察了在 38 个国家和地区 439 个临床试验点的 8292 例症状性深静脉血栓 (DVT) 和(或)肺栓塞患者。主要疗效终点是症状性 VTE 复发，定义为在为期 12 周的研究期间症状性 DVT、非致死性症状性肺栓塞、致死性肺栓塞复合复发率；主要的安全性终点是治疗期间或中断／终止治疗 3d 内临床相关性出血 (重大或非重大) 的发生率；次要疗效终点包括症状性 DVT 复发、非致死性肺栓塞复发、全因死亡的复合临床预后。
患者随机分为华法林组 (4122 例) 和依杜沙班组 (4170 例)，2 组都接受至少 5d 开放标签依诺肝素或未分级肝素(unfractionated heparin，UFH) 治疗，并给予华法林或安慰剂，随后分别给予双盲依杜沙班 60mg(肾功能不全、低体重或使用 P- 糖蛋白抑制剂的患者给药量减半)或华法林治疗 3～12 个月，治疗持续时间由研究者根据患者的临床特点决定。
随访 12 个月结果显示，在广泛的 VTE 患者 (包括严重肺栓塞患者) 中，采用这种灵活的治疗时长 (3～12 个月) 的临床实践，包括初始肝素治疗的主要疗效数据显示，依杜沙班组症状性 VTE 复发率 (3．2％) 略低于华法林组(3．5％，p<0．001)，表明依杜沙班相对于华法林的非劣效性。
此外，临床相关出血的既定主要安全性结果表明，依杜沙班组 (8．5％) 优于华法林(10．3％，P=O．004)；结论认为治疗及长期预防急性症状性 VTE 患者 VTE 复发时，依杜沙班相对于华法林在预防症状性或致命性 VTE 复发方面，初始肝素抗凝治疗后采用依杜沙班组与采用华法林组相比呈非劣效性。
通过 12 个月随访和不同治疗期确定了依杜沙班疗效的非劣效性；对治疗期重大或临床相关非重大出血的主要安全性结果而言，依杜沙班优于维生素 K 拮抗剂 (华法林)；依杜沙班全剂量(60 mg，1 次／d) 和减半剂量的疗效和安全性相似，后者适用于体重 <60 kg 或肌酐清除率降低(≥30ml／／min 且≤50 ml／min) 的患者；在严重肺栓塞的患者中，依杜沙班效应可能优于华法林。
在华法林问世 60 年后，近年来新型抗凝药物为 VTE 患者提供了更多选择，但应当注意，新药还有很多未知的问题，如抑制新型抗凝药物活性的策略，与其他药物的相互作用，根据体重的药物剂量选择依据，出血和血栓形成并发症的监测以及治疗失败后的对策等，均有待于进一步观察研究。

文章摘自《中华结核和呼吸杂志》2014 年 6 月第 37 卷第 6 期 P463-465