人民的科学家——生物谷专访南大教授田大成

7月20日（英国时间），顶级学术期刊Nature刊登了南京大学田大成教授等自主完成的研究成果——“Indel（插入/缺失）诱变假说”（Nature论文全名：Single-nucleotide mutation rate increases close to insertions/deletions in eukaryotes）。此次研究成果是我国自主完成的理论创新型研究，在国内外引起很大反响。田大成教授通过此文章提出了遗传变异的新理论，并引出一门新的学科：非对称遗传学。借此机会我们生物谷（Bioon.com）有幸采访到田大成教授，与大家一起分享这一振奋人心的研究成果！

Bioon.com：田教授，您能不能先给大家简单介绍一下您这次发表在Nature上面的研究内容？这个研究项目您进行了多久？有没有遇到什么难点？

田大成教授：生物进化的漫长过程中，造成生物多样性的遗传差异是如何产生、积累乃至保留下来的？显然，这是遗传进化科学中需要解决的核心问题，也是整个生命科学面临的基本问题之一。为此，众多研究者做出了长期的努力。明确了DNA的核苷酸序列中普遍存在的自发突变，是遗传变异的基本来源，突变是生物进化的第一原因。

对自发突变机制的经典认识是，自发突变受一系列因素的影响、是一系列变化的结果，具有随机性和稀有性。90年代以来，由于DNA测序技术的突破性进展，使自发突变在基因组中的数量和分布有了精确的估计。确认了自发突变在基因组中不是随机分布的，突变热点普遍存在于基因组中，突变率在突变热点是很高的。这对传统的突变随机性和稀有性的认识形成巨大挑战。遗憾的是，尽管众多研究者做了大量的努力，但是并没有找到一种普遍的机制来解释突变热点的产生。

在这种背景下，我们比对了人、黑猩猩、恒河猴、小鼠、大鼠、果蝇、两个水稻和三个酿酒酵母基因组，发现了插入/缺失(Indel)两侧的碱基点突变出现的频率较其他区域要高的多；Indel附近的突变率比一般自发突变率高10倍左右；某一段DNA序列的突变率取决于该序列与Indel的距离，两者有高度负相关关系；这种负相关关系在各个基因组中都是普通存在的。在此基础上，我们提出了"Indel诱变假说"。该假说可用不同物种的基因组作参照系而加以检验。多种检验方法结果支持Indel诱变假说。

Indel诱导自发突变的机制的发现具有重大科学意义，可以解释很多生物学上悬而未决的问题：

1）自发突变的数量是由Indel的数量和密度所决定，因而基因组各区域的突变率很不相同。但Indel本身是一种点突变，其发生有一定的随机性，因而其诱发的突变也有一定的随机性；自发突变的数量在Indel附近并不稀有，但远离Indel的区域是稀有的。

2）找到了多数自发突变的发生根源，也就是说，生物多样性的最初变异来源，主要是Indel诱导产生的。

3）Indel在编码区间比碱基置换对基因功能的影响大得多，从而更易被自然选择所淘汰，使保守区间的突变率降低。换句话说，自然选择很大程度上是通过对Indel的选择而实现的，自发突变率的高低很大程度上是自然选择的结果。

4）生物通过调节自身变异能力而适应环境的能力，比我们原先想象的要大得多，即突变在进化中的作用要大得多。

由上述可知，该项目的研究本身是非常容易的，但要在Nature发表，也算历经波折、十易其稿。获得研究结果到成文，大致一年时间，2006年3月10日投稿，历经6次修回、5个Reviewers，于2008年1月19日重新投稿（即Nature上的接收日期），7月20日发表。


Bioon.com： Nature，Science一类杂志看重的是创新点，一个单位第一篇顶级期刊论文往往是最难的，因为一篇这样的文章就代表你们已经进入了一个新的方向。作为一位开路人，您觉得如何才能发现并抓住创新点?您是如何把握这个机遇的？

田大成教授：显然，我们这篇文章，理论性较强，没作一点试验。这种文章，新的思路是非常重要的。应该说，我在这个领域是个新手（98年10月开始），且受正规教育少（下乡当农民20年，缺乏中学教育，自学考上大学）、理论基础薄弱（缺乏专业知识训练）、研究经费紧缺（年年申请、从未得到大点的资助）。在这种条件下抓住创新点和重大机遇，是需要作有心人。

第一，关注"大"理论和"大"技术。要常常关注影响科学发展的一些基本理论和技术，特别关注他们的进展。这样才有可能把握科学的发展方向、了解重要科学问题。这些涉及最一般性的科学问题，一旦得到解决，容易受到广泛关注，也容易产生高水平的文章。举例而言，我就喜欢诺贝尔奖获得者普利髙津的"耗散结构"理论，他的名言"非平衡是有序之源"，就暗示了生物中的"非平衡"因素，可能是遗传变异"之源"。因而我就成了这方面的有心人。

第二，读重要文章，找重大问题。除了入门或具体的研究需要而读相关的文章外，一定要花时间读重要文章，尤其是Nature和Science的文章。读这些文章，主要不是学习，而是找它们的问题，它们究竟错在哪里？这些问题慢慢积累多了，就一定会产生一些重大研究课题，或出现有重大研究价值的灵感。

第三，用科学的逻辑、概念、规范等梳理产生的课题和灵感。最初这些课题和灵感，看似不太重要，但一旦对他们进行系统的、科学的梳理，清晰的假说和检测方法就会形成。时间一久，重大的创新课题就会出现。

我们这篇文章，就是上述思维过程的实例。2000年元旦, 我沉浸在一些最新文献的阅读中,下午3时，当看到抗病基因Rpp8在基因组间的结构图时（McDowell et al. Plant Cell 10:1861-, 1998), 我突然想到，这是一个典型的基因组"非对称性"的结构，它与经典遗传学赖以成立的对称性结构不同，对它的研究会发现新的遗传机制。通过系统的梳理，就提出了非对称DNA序列（即插入/缺失，Indel）可能诱导周围序列的突变、引起这些序列的遗传隔离、促进非对称序列之间的重组等特殊遗传行为的假说。

Bioon.com：论文发表后证明您出色的完成的前一阶段的工作，您能否透露一下在接下来的工作当中您将如何安排研究？是继续深挖这一项目还是将这一发现扩宽，与其他方面研究结合起来？

田大成教授：该论文是非对称DNA序列遗传行为研究的一部分，接下来就是其它方面的研究，最终形成一门新的学科，"非对称遗传学"。目前我们的研究表明：

1）非对称基因是植物基因组的重要组成部分。例如水稻13％的基因和>20％DNA序列在个体间是不对称的。而在玉米杂交种间，有>8000（20％）个基因是完全不同的。杂交种间如此多的基因数量差异，应该是产生杂种优势的重要基础（Ding et al 2007 BMC Genomics 8:154; Shen et al 2006 Genetics 172:1243-; Yang et al 2007 Gene 394:87-95）;

2) 大片段非对称DNA极易与非等位的同类基因之间进行重组。非对称DNA的重组率比对称序列高14倍左右。这种机制，可使杂合个体的基因组稳定性下降、不同位点间的遗传交流频率增加、重组体和染色体变异增多等，这些方面与纯合体有很大的不同 (Sun et al 2008 MBE 7月18 Online)；

3）非对称序列是诱发碱基点突变的主要原因（该文）；

4）非对称序列是诱发分子水平遗传隔离的主要原因。插入/缺失可阻碍周围序列的遗传重组，从而造成遗传隔离现象，使周围DNA序列积累和保留更多的遗传变异 （Gu et al Plant Cell 2008 in review; Tian et al 2002 Proc Natl Acad Sci  99:11525-）。

总之，同源染色体对称的等位基因系列是经典遗传学赖以成立的基础。但基因组学的研究表明：同一物种的同源染色体间基因的数量和位置是不同的。这种非对称的基因或DNA序列，表现出与经典遗传很不相同的规律性；非对称DNA在个体中的数量和组成，可能是某些疾病发生、杂种优势、自交退化等产生的遗传基础，在医学和农业上有广泛的应用价值；非对称遗传现象及其规律的研究可能产生一门新的学科，"非对称遗传学"。

Bioon.com：目前国内出现了"细胞热"和"蛋白热"，很多人放下手中的分子方向课题转投细胞和蛋白方向，而且系统生物学在国内也有发展开来的苗头，您如何看待这一现像？

田大成教授：我想，这个问题好比舞台与表演的关系。第一，作研究一定要有一个好的舞台，一个关注者众多的舞台，即热门领域。热门领域出好文章、大成果的可能性高。从这个意义上讲，追"细胞热"、"蛋白热"、或其它热是国内科学研究的一个积极趋势。第二，要认识到仅有舞台远远不够，这只是一个取得成功的前提，怎样表演才是成功的关键。 怎样才能表演好呢？一是要有高的素质、作有心人；二是既要做"生产者"，更要做"加工者"。所谓 "生产者"，就是作大量的试验，尤其是源头创新型试验；而所谓"加工者"，就是在他人大量试验基础上作概括与推导、实现概念和思路的创新。热门领域的研究，一个最大的特点就是聚集了大量的试验及其结果，但常常缺乏深刻的解释。所以一旦有概念和思路的创新，对科学的影响往往比做"生产者"更大。

Bioon.com：您平时是如何安排生活和科研的？现在很多人都反应科研很辛苦，要整天泡在实验室，头脑中时刻都是自己的课题。做科研是否一定要"长"在实验室？

田大成教授：很遗憾，我是一个"年轻"的老年学者。年轻也，在这个领域研究不到十年；老年也，的确处于生理过程的这个阶段。因此我工作并不努力。一天8小时，下午6时以后从不工作， 但自我感觉研究成效不错。主要靠两条：节约时间，提高效率。

何谓节约时间，就是不逐名、不争利，争取"两耳不闻窗外事"、一心"隐居"搞研究。我没有任何行政和社会兼职，几乎不开任何会议，是一个孤独的、"真正专业的"学者。这样，我就免除了中国学者的许多烦恼与工作，实际用于研究的时间在同行中就不算少了。

提高效率，则需要在多方面作出努力，但关键在于选好课题。好的课题，容易作、费时少、周期短、意义大。好课题从何而来，一靠研究中发现，二靠他人的文章中"读"出来，三靠灵感、类比等。一定要重视课题积累、必须有大量的课题储备。比如，我们一般有50个以上的储备课题。一年一般作5个课题，大约8篇文章。因此，每作一个课题，都是十中选一，这样才能保证所作的课题成功率高、时间省、意义明确，其文章质量就稳步提高了。

Bioon.com：据我所知您是在国外求学，然后回国进行研究工作的，您觉得国内外在科研上的差距主要原因是什么？

田大成教授：整体而言，我们的研究水平与国际上还存在不小的差距。为什么？当然原因很多，其中"优胜劣汰"的机制不健全，我想是重要原因之一。国家对科研的投入不可谓不多，我们的科研队伍不可谓不大，科研人员的才智不可谓不高。但我们不得不承认，我们的投入产出比不高。关键何在？我们不得不问，哪些得到大量资助的，是怎样得来的、产出究竟如何？哪些产出极低的，靠什么得到资助、为什么不能被淘汰？只有建立公平的"优胜劣汰"机制，我们才可提高国际竞争力。

Bioon.com：最后我想问一下您作为一位高校教师最希望自己的学生具备什么素质和品格？

田大成教授：最希望自己的学生"大事不糊涂、小事不计较"、人生目标明确、具备独立的鉴赏能力、富有社会责任感。简而言之，要"自知、自强、自律"。自知也，要了解自己，扬长避短；自强也，有知识、有理想、有追求、积极进取；自律也，追逐自身的目标时，不忘顾及他人与社会的利益。

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